研究人员揭示了一种常见儿童哮喘的根源

　　

　　

　　人们对哮喘的发病原因、哮喘如何使气道收缩以及患者对治疗的反应为何不同等问题知之甚少。现在，威尔康奈尔医学院、哥伦比亚大学医学中心和纽约州立大学下州医学中心的一组研究人员揭示了一种常见儿童哮喘的根源，表明它与其他哮喘病例非常不同。

　　他们的报告显示，20%到30%的儿童哮喘患者与一种过度活跃的基因有关，这种基因中断了脂质分子(称为鞘脂)的合成，而脂质分子是全身细胞膜的一部分。

　　虽然研究人员还不明白为什么哮喘是由鞘脂产生减少引起的，但他们的实验清楚地表明，这些脂质的丧失与支气管高反应性(哮喘的一个关键特征)之间存在联系。

　　研究人员说，这种途径的独特之处在于，它与过敏原无关，而且研究人员发现，它与炎症无关。

　　通常，哮喘被认为是一种炎症性疾病或对过敏原的反应。我们的模型显示，哮喘可能是由一种鞘脂过少引起的。这是哮喘发病机制的全新途径，”该研究的资深作者，纽约长老会医院/威尔康奈尔医学中心儿科肺病学、过敏和免疫学部门主任斯蒂芬·沃尔加尔博士说。

　　这是一个非常好的消息，他补充道。“我们的发现不仅对理解这种复杂疾病的发病机制有价值，而且为开发新的治疗方法，特别是基于患者基因型的哮喘药物提供了基础，”Worgall博士说，他也是威尔康奈尔医学院的儿科肺病学杰出教授、儿科教授和遗传医学副教授。

　　哮喘精准医疗

　　哮喘是一个严重的健康问题，影响着美国大约700万儿童。近10%的美国0-17岁儿童患有哮喘，使其成为最常见的严重呼吸道儿童疾病。沃尔加尔博士说，在市中心的儿童中，这种疾病的患病率甚至更高。他说，除了造成痛苦、残疾和恐慌之外，经济损失也很大:2009年，哮喘导致64万人次急诊，15.7万人次住院，另外还有1050万日缺课。

　　“然而，尽管越来越明显的是，哮喘有多种表现形式，但这种疾病的治疗方法是统一的，”他说。“大多数治疗方法都是为了减少炎症，但它们并不能帮助所有患者。”

　　在几项全基因组关联研究(GWAS)发现一个基因变异(后来被确定为ORMDL3)在多达30%的哮喘病例中出现后，哮喘有不同形式的概念得到了认可。2007年，该基因蛋白质的过量产生与儿童哮喘有关，该基因是迄今为止发现的与哮喘最一致的遗传因素。

　　2010年，一项酵母研究发现ORMDL3蛋白抑制鞘脂de-novo合成。

　　这一发现促使研究人员调查鞘脂的产生是否与哮喘有关。他们的研究表明，在这种疾病的小鼠模型中确实如此。通过小鼠模型，研究人员发现，抑制一种酶，丝氨酸棕榈酰辅酶a转移酶(SPT)，这种酶对鞘脂合成至关重要，在小鼠和人类气道中产生哮喘，就像在SPT遗传缺陷的小鼠中一样。

　　在小鼠身上观察到的气道过度活跃与炎症增加无关，科学家们发现肺部和气道对镁的反应减弱——镁通常用于急诊室，以缓解哮喘发作患者的胸闷。

　　“在我们的小鼠模型中，我们发现镁不能有效地诱导气道松弛，这表明哮喘与ORMDL3有关的人也是如此，”该研究的第一作者、哥伦比亚大学医学中心病理和细胞生物学系助理教授、人类营养研究所成员Tilla S. Worgall博士说。“新生鞘脂合成减少与细胞镁稳态改变的关联为哮喘的机制提供了线索。因此，规避ORMDL3基因型影响的治疗方法可能是哮喘患者的有效治疗方法。我们现在正致力于开发这些新疗法。”