这项研究为新型癌症疗法的发展铺平了道路

　　

　　

　　由新加坡科学、技术和研究局(A*STAR)下属的研究机构分子和细胞生物学研究所(IMCB)和VIB分子癌症生物学实验室(VIB/KU Leuven)的研究人员组成的一组科学家揭示了肿瘤细胞提高MDM4水平的机制，MDM4是一种在癌细胞中高度表达但在正常成人组织中不表达的蛋白质。研究小组还发现，这种机制可以被反义寡核苷酸(ASOs)干扰，从而抑制癌症的生长。这项研究为开发新的癌症治疗方法铺平了道路，发表在《临床研究杂志》(JCI)上。

　　癌细胞中的MDM4抑制p53蛋白p53是一种肿瘤抑制因子，癌细胞需要抑制它才能增殖。在皮肤相关黑色素瘤的情况下，已经提出肿瘤细胞通过过度表达MDM4来完成抑制。

　　研究小组先前已经证明MDM4能够直接与p53结合并抑制其在转移性黑色素瘤(MM)中的肿瘤抑制功能，这是一种罕见但最具侵袭性的皮肤癌。虽然这项研究是一种有用的概念验证疗法，但尚不清楚这些发现如何在临床环境中有用。寻找可以直接干扰MDM4功能的小分子已被证明是一个巨大的挑战，并且没有临床相容的替代方案可以选择性地和有效地破坏MDM4-p53复合物。也有越来越多的证据表明，MDM4可以促进肿瘤的形成，而不一定与p53结合。

　　VIB的负责人Jean-Christophe Marine教授已经研究MDM4好几年了，他说:“作为MDM4-p53蛋白相互作用的药物抑制的替代方案，我们认为靶向MDM4蛋白丰度——而不是它与p53的相互作用——可能更容易在药理学上实现。”此外，它还可能具有更广泛和更强大的抗肿瘤作用，因为这将抑制p53依赖和独立的MDM4的致癌功能。”

　　利用反义寡核苷酸(ASOs)靶向MDM4丰度在Ernesto Guccione博士的带领下，IMCB实验室一直在研究利用ASOs技术干扰mrna前剪接和蛋白质丰度。利用IMCB在ASOs领域的专业知识并通过合作努力，科学家们在最新研究中发现，使用反义寡核苷酸(ASOs)靶向MDM4蛋白丰度可能会损害肿瘤生长，减少细胞增殖并增加细胞死亡。这一新发现表明，MDM4确实是一个有前景的临床相容治疗靶点，可以被ASOs抑制，并且不仅为黑色素瘤提供了替代治疗途径，而且还为其他广泛表达MDM4的癌症，如乳腺癌、卵巢癌、b细胞淋巴瘤或视网膜母细胞瘤提供了替代治疗途径。

　　IMCB的高级首席研究员和该研究的共同负责人Guccione博士说:“这项工作是ASOs如何靶向传统方法(如小分子抑制剂)难以抑制的蛋白质的一个很好的例子，它极大地扩展了我们治疗干预的选择。”