科学家在农药中发现治疗肝纤维化的候选药物

　　

　　

　　Skoltech的生物学家及其来自俄罗斯Koltzov发育生物学研究所和乌克兰塔拉斯舍甫琴科大学化学系的同事，在防治害虫的化学物质中，发现了治疗肝纤维化和其他病理的相当不可能的候选药物。此外，研究小组还研究了一种名为羟色胺酮的药物的修改，认为它们也有希望成为抗纤维化药物。发表在《糖生物学》杂志上的这项研究还揭示了所研究化合物的可能作用机制，所有这些化合物都抑制透明质酸的合成。

　　透明质酸是一种重要的生物化合物，是包裹着动物所有其他组织类型细胞的结缔组织的关键成分。除此之外，它还参与了伤口修复。人体含有0.02%的HA(按重量计)。

　　透明质酸用于医药和美容——用于护肤产品、抗皱填充剂、眼药水和关节问题注射剂。在人体内，透明质酸是由一种叫做透明质酸合成酶(HAS)的酶自然产生的。

　　当这个修补过程失去控制，有太多的透明质酸，而不是促进修复，结缔组织永久地取代受损组织。这就是所谓的疤痕。就肝脏组织而言，它会导致纤维化，最终导致肝硬化，这是一种无法治愈的疾病，需要进行肝脏移植，给社会和医疗保健带来巨大负担。

　　在Kotelevtsev的研究小组之前的研究中，研究表明肝纤维化可以通过胆碱调节药物羟色酮来抵消。奥德斯顿，体内抑制血凝素合成。它的活性化合物是一种叫做4MU的小分子。

　　目前尚不清楚是什么机制使羟化膜素抑制血凝素沉积，药理学公司不愿投资于4MU的研究，因为这种分子很早以前就被发现用于治疗胆痉挛，因此简单地重新利用这种药物很难获得专利保护。因此，必须找到更先进的新化合物，开发成抗纤维化药物。

　　这意味着对HAS抑制机制的进一步研究需要更多地关注学术界，而不是企业研究。这也意味着具有不同结构的化合物——理想情况下，具有更好的抑制性能——在商业化方面更有希望。

　　在他们的研究中，Skoltech的研究人员和他们的同事报告了13种化合物的has抑制特性，其中包括4MU本身，9种结构相似的分子，由乌克兰化学家伊戈尔·克拉斯洛夫和来自弗拉基米尔·希利亚实验室的维多利亚·莫斯科维娜合成，另外三种属于完全不同的类别，通常被认为是杀虫剂。

　　研究小组测试了13种药剂的毒性，然后在无毒剂量下测量了它们的效率。在细胞培养实验中，4MU的表现优于其衍生物之一，而三种商业甲壳素合成抑制剂的表现与4MU相当。其中一种，乙恶唑，也被证明能与4MU相同程度地减轻小鼠肝纤维化。

　　“经典的方法是采用一种有效的分子，并调整其结构，试图改进它。然而，4MU是一个很小的分子，所以虽然我们确实尝试了它的九种衍生物，但不得不承认没有太多的修改空间。这促使我们探索另一种化合物，”Kotelevtsev说。

　　Koltzov研究所的研究员Alexandra Tsitrina认识到，组装透明质酸的酶首先制造了透明质酸和几丁质(构成昆虫、蜘蛛等的外骨骼的物质)共同的某种构建块。

　　“这就是杀虫剂的用途:为什么不测试抑制几丁质合成的化合物，看看它们是否也对HAS起作用?”事实证明，有些人确实是这样。也许还有其他的，所以现在有一类全新的潜在的HA合成抑制剂需要研究，”研究人员补充说。

　　目前尚不清楚在4MU及其衍生物或几丁质合成抑制剂的情况下，是什么机制使HAS抑制。但现在有两种不同的化合物在做同样的事情，斯科尔泰克的研究人员认为他们有一种预感。

　　此前，研究杀虫剂的遗传学家发现几丁质合成酶存在点突变，使其对Skoltech团队考虑的三种抑制剂(乙toxazole、buprofezine和trifluurone)具有耐药性。

　　“使用生物信息学工具，我们已经确定了相对较短的保守氨基酸序列，这是HAS中的一个特征，类似于几丁质合成酶中的氨基酸序列，其中包含负责乙toxazole敏感性的点突变。这种肽是孔的一部分，通过质膜突出组装的碳水化合物——透明质酸或几丁质。4MU也可能与该位点相互作用。但需要进一步的研究来验证这一假设，”Kotelevtsev说。

　　根据这位生物学家的说法，进一步的研究将涉及在HAS中引入一个点突变，使其能够抵抗杀虫剂的抑制，以及使用一种称为光亲和标记的技术来识别HAS蛋白上4MU的目标位点。

　　一个竞争性的假说试图从底物耗竭的角度解释HA合成抑制。“但这并不能解释为什么我们可以在低微摩尔浓度下观察到抑制作用。底物耗竭应该在大约1000个更高的浓度时开始，在那里它确实可能是HAS抑制的主要驱动力。但在我们使用的浓度下就不是这样了。”

　　目前，研究人员已经证明，抑制几丁质合成的化合物——通常用于对抗害虫——是很有希望的候选药物，可以下调透明质酸的产生，从而使肝纤维化中的健康细胞再生。抑制HA合成的药物也可能与治疗代谢综合征和癌症有关。